干细胞(MSC)治疗克罗恩病(CD)的最新进展

2019/11/15 11:38:47

克罗恩病(Crohn’s Disease,CD)是炎性反应性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)的一种,是一种慢性炎性肉芽肿性疾病,可累及消化道的任何部位,最常见的涉及小肠、大肠和会阴(图1)。临床以腹痛、腹泻、体质量下降、腹块、瘘管形成和肠梗阻为特点,可伴有发热等全身表现以及关节、皮肤、眼、口腔黏膜等肠外损害,临床过程的特点是缓解期和复发期的交替进行。其中瘘管形成是克罗恩病的特征性临床表现,且在日常的临床实践中仍然是一个治疗难题(图2)。有研究表明,大约21~23%的克罗恩病患者出现肛周瘘管并发症,发病频率随疾病持续时间的延长而增加,此并发症严重降低患者生活质量,给广大患者带来无尽痛苦,且重症患者迁延不愈,预后不良。


图1


目前,克罗恩病尚无治愈方法,现有治疗目的是抑制这种较高的免疫反应,从而达到临床缓解和粘膜愈合。医学治疗包括非特异性的抗炎药物,如皮质类固醇和免疫调节剂,以及针对特定免疫分子或细胞的生物疗法。

 

近年来,干细胞疗法作为一种新兴的生物治疗手段,利用干细胞移植治疗修复机体的组织成为国内外学者研究的重点之一,越来越多的学者发现了干细胞在治疗肠道疾病中的作用,它既能抑制炎症,又能促进再生过程,这为克罗恩病的临床治疗提供了一个新的方向,同时也为克罗恩病肛周瘘管形成提供了新的治疗思路。

 

间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells,MSCs)是一种具有自我更新能力和多向分化潜能的成体干细胞,能够分化为骨、软骨、脂肪、肌肉等多种组织细胞,其主要来源于骨髓、脂肪组织、脐带、滑膜、循环系统、牙髓等组织(图2)。这些细胞可以调节炎症,并具有抗凋亡和促血管生成的特性,这使得它们非常适合于慢性炎症和相关组织损伤引起的疾病。


图2


MSC具有调节免疫的能力,活化的MSC可以分泌多种可溶性免疫调节因子,包括前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、一氧化氮(nitric oxide,NO)和吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2, 3-dioxygenase,IDO)。这些细胞因子和表面分子促进树状突细胞和巨噬细胞的分化,抑制TH1和TH17淋巴细胞的增殖、活化和细胞因子表达。TGF-β与 (ICOSL)-ICOS相互作用刺激T细胞和B细胞,增加IL-10的表达,降低IgE的产生。IL-10抑制T细胞增殖、成熟,促进T细胞凋亡,从而恢复组织稳态。

 

MSC除了具有抗炎作用外,还具有促进组织修复的功能, 一方面该功能取决于MSC的分化能力,另一方面与其调节功能密切相关。通过分泌旁分泌生长因子(VEGFα、促血管新生蛋白因子-1、TGF-β1、胰岛素样生长因子(IGF1))刺激成纤维细胞和巨噬细胞向损伤组织迁移,促进血管生成,抑制细胞凋亡和纤维化。

 

目前可获得的最大的随机双盲安慰剂对照研究总结了CD瘘管患者的临床数据,这些患者在7个欧洲国家和以色列共49家医院分别接受了900万单位异体ASC治疗。在第24周达到合并缓解的治疗组患者比例明显高于安慰剂组。

 

MSC作为生物疗法的一种,应用于临床各种疾病治疗的相关研究已取得较大进步,目前所进行的临床研究,MSC治疗克罗恩病具有突出的、持久的功效,复发率低,且未曾发生相关不良事件。MSC可以改善克罗恩病的自然病程、愈合受损肠道黏膜、恢复肠道正常功能、提高患者生存质量。相信随着科学技术的进步,治疗经验的丰富,将会有更多患者从中受益。